El día de hoy hablaremos del "screening" molecular en tumores huérfanos. La relevancia clínica de este tipo de tumores estaría en que tienen un escenario molecular complejo y que nuestro caso servirá para, un poco, probar la importancia del "screening" molecular y el impacto que puede tener la medicina basada en precisión en esta serie de tumores. Empezando con el caso, se trata de un hombre de 54 años, originario de Filipinas, sin historia familiar y como comorbilidades previa, es hipertenso y había tenido una infección, ya resuelta, por hepatitis B. Su historia oncológica comienza en noviembre de 2020, cuando a raíz de un estudio de síndrome ictérico obstructivo, se realizó un TAC en el que se ve un engrosamiento del conducto hepático común y de la bifurcación, con además de LOES hepáticas, afectación ganglionar y afectación ósea del octavo arco costal. Se realiza, también, un abordaje diagnóstico terapéutico mediante CPTH, en el que se consigue un cepillado; una citología por cepillado, que es sugestiva de malignidad y, además, se coloca una prótesis a ese nivel. En la analítica, lo que se evidencia es una alteración del perfil hepático con transaminitis e hiperbilirrubinemia y, también, una elevación del Ca19.9. Con todo esto, se orienta, finalmente, como un colangiocarcinoma perihiliar, un Bismuth IV, estadio IV. Es verdad que estamos ante un tumor poco frecuente, con lo cual me permitiré hablar un poco de las generalidades del tumor. Cuando hablamos de tumores de la vía biliar, en general, hacemos referencia a los colangiocarcinomas y a los adenocarcinoma de vesícula biliar. Sin embargo, cuando hablamos de colangiocarcinoma, engloba a su vez un grupo heterogéneo de entidades, ya que se distinguen tres en función del sitio anatómico de origen. Estarían los intrahepáticos y los extrahepáticos, de ellos los distales y, por último, los perihiliares, que a su vez son los más frecuentes, entre un 50 o 60 por ciento. Y sí que según se afectan el hepático común, la bifurcación, el hepático derecho o el izquierdo, se subclasifican a su vez según la clasificación de Bismuth-Corlette del I al IV, recordando que estaríamos ante un Bismuth IV. Asimismo, son distintos en función del sitio anatómico del que se originan, pero a la vez también se distinguen en función de las células que les da origen, haciendo de hecho, histológicamente patrones distintos entre cada uno y esto a su vez se traduce en un perfil molecular distinto para cada uno de ellos. Con respecto a la epidemiología, es un tumor bastante poco frecuente, es un tres por ciento de los tumores gastrointestinales y que su incidencia y mortalidad varían mucho en función de la región geográfica. Simplemente comentar con estos dos mapas que es mucho más prevalente y letal, por así decirlo, en países asiáticos, sobre todo Tailandia, Vietnam y Laos. Con respecto a los factores de riesgo, son muchos los factores de riesgo descritos y la influencia que cada uno de ellos tiene varía en función si estamos ante un colangio intra o extrahepático. Pero en general, se pueden clasificar en cuatro grupos: los que ocasionan inflamación crónica, como pueden ser las litiasis biliares, la colangitis esclerosante primaria y principalmente infecciones, tanto virales como parasitarias, como puede ser la Opistorquiasis o la Clonorquiasis, que son infecciones parasitarias endémicas de regiones asiáticas. Así mismo, factores congénitos como los quistes coledocianos, o genéticos como el síndrome de Lynch, factores endocrino metabólicos como puede ser la obesidad y la diabetes, y factores ambientales como el alcohol, el cigarrillo y la exposición a asbesto. Sin embargo, hasta casi un 80 por ciento de los casos no se logra identificar un factor de riesgo. Solamente recordando nuestro caso, recordemos que había tenido una infección pasada por virus de hepatitis B y que está descrito un riesgo relativo de 1,5 para colangio extrahepático que se duplica para colangio intrahepático y que probablemente tenga que ver con un efecto carcinogénico directo de la infección del virus. Con respecto a la presentación clínica, si ya varía mucho en función a sus células de origen y el sitio anatómico del cual derivan, también la clínica es bastante florida y varía también en función del sitio donde se origina. Con respecto al diagnóstico histológico, simplemente comentar que es mandatorio o que deberíamos esforzarnos en tenerlos en cada uno de los casos, pero es verdad que tenemos una limitación importante. Estos tumores, la mayoría de las biopsias que nos valemos suelen ser punciones por aguja fina o citologías de cepillados que solo son positivas en un 50 por ciento de los pacientes, y que de cara a poder hacer un perfil molecular en estos pacientes, nos encontramos con limitaciones derivadas de ello. De hecho, el estudio de la izquierda en un estudio publicado por la marca en el 2020, el que se analizó muestras de tejido y muestra de sangre, en el que se buscaba realizar un Foundation one, un "combined" en las muestras de tejido y un Foundation Liquid en las muestras de sangre, y lo que se hizo fue calcular cuál era la tasa de "failed" de estas muestras y era de un 26 por ciento. para muestras de tejido, es decir, 1 de 4 pacientes con la muestra de tejido que solemos tener, no pueden tener acceso a un "screening" molecular y esto probablemente, en la mayoría de los casos, es por una cantidad de tumor insuficiente, en contraposición con la biopsia líquida, que tiene una tasa de fracaso de solo un 15 por ciento. En la derecha, lo que vemos son estudios de concordancia de mutaciones encontradas en tejido y en biopsia líquida, y vemos que la concordancia es casi un 75 por ciento, incluso algo mayor para colangios intrahepáticos de un 92 por ciento y para extrahepáticos con un 55 por ciento, con lo cual, la biopsia líquida es representativa de las mutaciones encontradas en el tumor y, de hecho, también algunas veces nos valemos de ella, incluso para el diagnóstico. ¿Por qué es importante hacer una caracterización molecular de este tipo de tumores? Por como vemos, hay muchas vías de señalización implicadas en el desarrollo de los tumores de vía biliar, pero, de hecho, si lo simplificamos podemos ver a grosso modo, o vemos muy fácilmente, cómo, en alguno de ellos, ya no suena de que pudiera tener algún "target therapy" dirigido. De hecho, son muchos los esfuerzos por intentar hacer una clasificación molecular de los con colangiocarcinomas. De hecho, hay dos que se citan bastante en la literatura, la primera hecha en casa, de hecho, por el equipo de patología del hospital, en el que se tomaron muestras de tejido de colangiocarcinomas intervenidos y se logró identificar dos grupos, aquellos que tenían un perfil inflamatorio en su minoría y comparado con un perfil más proliferativo, un 60 por ciento. Y que esta clasificación tenía impacto en supervivencia global, siendo de peor pronóstico aquellos que tenían un perfil proliferativo. Posteriormente se publicó en 2017 esta otra que es ya a nivel internacional, y que no solo contemplaba NGS, sino también RNA-Seq o perfiles de metilación, y también contemplaba pacientes extrahepáticos y lo que hacía era clasificarlo en cuatro clusters. Los primeros dos eran predominantemente extrahepáticos y los segundos eran predominantemente intrahepáticos. Y como características generales, vemos que los primeros dos se caracterizan por mayor incidencia de alteraciones de HER2, mientras que en el tercero se caracteriza por una mayor prevalencia, mayor expresión de proteínas ligadas a la vía inmune, y en el cuarto estaría enriquecido por mutaciones de IDH y alteraciones de FGFR, y que esto a su vez tiene una implicación pronostica en supervivencia, siendo los de mejor pronóstico los del cluster cuatro en comparación con el resto. Sin embargo, lamentablemente, esto a día de hoy no se extrapola a nuestra práctica clínica habitual, aunque hay estudios que hablan del impacto de la terapia dirigida en estos pacientes. De hecho, este es un estudio hecho en el [inaudible], un estudio prospectivo en el que se hacía un triage molecular y se buscaba dar medicina variada a esa alteración molecular. Y en esta cohorte de 43 pacientes con carcinoma de la vía biliar, vemos cómo hasta un 68 por ciento tenían alguna alteración susceptible de terapia dirigida y que el hecho de que la recibieran, tenga un impacto positivo en supervivencia global, con un beneficio de 17 meses versus 5 meses. Y de hecho, a día de hoy son muchas las estrategias de terapia dirigida que están en estudio y en desarrollo en colangiocarcinomas, como son los inhibidores de IDH, los inhibidores de FGFR, de BRAF, HER2 y aquellas agnósticas como inmunoterapia para MSI-high o Entrectinib o Larotrectenib para NTRK. Vemos que la distribución de cada una de estas mutaciones o estas alteraciones es distinta en función del set en el que nos encontremos. Por ejemplo, IDH y FGFR es mucho más frecuente en intrahepático en comparación, por ejemplo HER2 que es más frecuente en tumores de la vesícula biliar. Continuando con nuestro caso y un poco hablando de cuál es la realidad de nuestra práctica clínica asistencial, a nivel asistencial tendríamos acceso al Oncomine Focus, aunque sabemos que es para casos selectos y nos valdríamos de muestras de tejido, y tendríamos acceso dentro de Clínical Trias, se podría hacer un Foundation One a través de muestras del tejido o una biopsia líquida a través de Guardant. De hecho, esto último fue lo que hicimos a nuestro paciente y vimos que tenía tres alteraciones, la última de ellas de significado incierto y tenía una en IDH2 y otra en BRAF. Hablando un poco de las alteraciones de IDH, sabemos que IDH es una enzima que influye en lo que se llama el metabolismo de los carbohidratos y también a nivel de reparación de ADN, y lo que se encarga es de la descarboxilación oxidativa del isocitrato y su conversión a alfa ketoglutarato por una reacción dependiente de DNA. Existen tres variantes de la enzima, la IDH1, 2 y 3. La IDH1 a nivel citoplasmático y la IDH2 y 3 a nivel mitocondrial. Y que las mutaciones puntuales a nivel del aminoácido en la posición 132 para IDH1 y 172 para IDH2, lo que originan es una mutación ganante de función para esta enzima y lo que se traduce esto es en el cambio de alfa ketoglutarato por 2-hidroxiglutarato que viene a constituir un oncometabolito que al acumularse lo que produce es una metilación de histonas, una metilación de ADN y con ello un bloqueo de la diferenciación normal y la proliferación normal de las células, todo esto traduciéndose en un proceso carcinogénico. ¿Cuál es la importancia clínica de tener una mutación de IDH? Que hasta un 25 por ciento de los pacientes con colangios intrahepáticos lo presentan, en la mayoría suelen ser IDH1 y un porcentaje muy chiquitito IDH2, de un 2 a 6 por ciento, a día de hoy no se ha visto cuál es la implicación pronostica de esta mutación, aunque parece ser predictiva de respuesta al tratamiento como radioterapia, como tratamiento citotóxico, incluyendo el Cisplatino, e incluso a nivel preclínico se ha visto alta sensibilidad de las células con inhibidores de PARPi. De hecho, es mucho el interés en el desarrollo de los inhibidores IDH, estos son varias moléculas que están en estudio. Simplemente comentar que el Ivosidenib es un inhibidor selectivo de IDH1 que ya ha mostrado beneficio en pacientes con colangiocarcinoma que hayan progresado a una primera, una segunda línea, en un estudio positivo el ClaridHY publicado en el 2020 con positivos para su empleo en primaria y con diferencias de 2,7 meses versus 1,4 y que en este año se presentaron los resultados finales de supervivencia con beneficio también numérico a favor del fármaco. Hasta ahora todo muy bien, pero hemos hablado de inhibidores IDH1. Recordemos que nuestro paciente tiene una mutación de IDH2, que es mucho menos frecuente, ya vemos que esto es solo de un 2 a un 6 por ciento y que esta mutación específica es solo un 0,2 de todos los colangiocarcinomas. En el gráfico lo que vemos son alteraciones de IDH y cómo se distribuyen en los distintos tipos tumorales, siendo mucho más frecuente en tumores hematológicos como la leucemia mieloide aguda. ¿Qué sucede? Hay muchos estudios ongoing tanto para "inhibitors" IDH1, IDH2, pero también hay estudios ongoing para inhibidores IDH2 puros, como puede ser en el Enasidenib que ya ha sido aprobado por la FDA para leucemia mieloide aguda refractaria con esta alteración específica, con unas tasas de respuesta de incluso un 53 por ciento. A comentar que este estudio que señalo ya ha cerrado el reclutamiento, pero lamentablemente no hay resultados preliminares. ¿Qué pasa con BRAF? No ahondaré mucho porque ya Roxi nos habló previamente de BRAF, pero simplemente comentar que en los tumores de vía biliar es solo entre un 5 y un 7 por ciento y sí que tiene impacto pronóstico, ya que tienen una peor supervivencia, un curso más agresivo, resistencia a quimioterapia, que la mayoría suelen ser mutaciones activadoras y que no suelen encontrarse en tumores extrahepáticos. Nuestra mutación se localizaría en la zona activadora, principalmente en la región del "Loop", con lo cual pudiera tener una mayor actividad quinasa. Y sabemos, como nos explicó Roxi en su momento, que la división entre mutaciones BRAF V600 y no-V600 cada vez se está desdibujando y lo que buscamos ahora, en función de su actividad quinasa en estado de dimerización y potencial dependencia o no a RAS, es clasificarlo en tres clases funcionales. Nuestra mutación, de hecho, se clasifica como una clase II, con una actividad quinasa intermedia. Este estudio que muestro a la izquierda es un estudio que se publicó en 2015, en el que se estudiaron casi 37.000 muestras de tumor, en la que se hizo fue describir la prevalencia de mutaciones, BRAF no-V600, y vemos cómo la nuestra, que es la 464V, se encuentra en casi menos de un 15 por ciento de prevalencia en todos los tumores en general. Y de hecho, a nivel de evidencia preclínica o clínica ha sido descrita en cáncer colorrectal y en lo microcítico, y sí que a pesar de que se vea un poco más de actividad quinasa con respecto a los wildtype, no parece que se beneficie del vemurafenib en monoterapia, aunque sí hay evidencia, a nivel preclínico sobre todo, que se pueda beneficiar de la doble inhibición, tanto anti BRAF como anti MEK. ¿Qué pasa con la comutación? ¿Es frecuente encontrar esta comutación? ¿Está descrita previamente? La verdad que son muy poco prevalentes en colangiocarcinoma y cuando hicimos una revisión del bioportal, lo que vemos arriba es el gen de BRAF y donde se localiza nuestra mutación, y que vemos que sí, que algún hay algún caso descrito de comutación con IDH1, pero a día de hoy, al menos en estas plataformas, no se ha descrito esta comutación, con lo cual el valor de una añadido a la otra es difícil de determinar a día de hoy. ¿Tenemos evidencia de tratamiento anti BRAF en colangios? Sí, hay dos estudios, el primero es un "basket trail" con vemurafenib, que solo eran 8 pacientes, con una tasa de respuesta de un 12 por ciento, y el segundo era también un "basket trail" de mutaciones [inaudible] biliar, el cual se vio con unas medias de PFS de 9 meses y una supervivencia de 14 meses con unas tasas de respuesta incluso de un 50 por ciento, con lo cual hay mucho interés en muchos estudios ongoing para el desarrollo de este tipo de terapias en aquellos tumores que expresan estas mutaciones. Continuando con nuestro caso, a pesar de estas mutaciones y de todo lo que hemos descrito, a día de hoy en primera línea la terapia estándar es quimioterapia, y en ese momento teníamos acceso a este ensayo clínico que busca evaluar la eficacia de la combinación de quimioterapia más/ menos Brintrafusp alfa placebo. Como convención, el estándar a día de hoy de tratamiento es la quimioterapia, desde el 2010 según los resultados del ABC-02, un estudio positivo para supervivencia global, a favor de la combinación 11 meses versus 8 meses. ¿Qué sucede desde el punto de vista de la inmunobiología del colangio? Hay dos grandes grupos, aquellos "hot" o que tienen una alta infiltración por linfocitos T y que se cree que pueden responder mejor a los "Immune Checkpoint Inhibitors" que aquellos "cold" donde hay una poca infiltración de linfocitos T y tienen más bien un microambiente inmunosupresor con una alta prevalencia de células mielodes inmunosupresoras de fibroblastos, y en ellos probablemente tenga más sentido las combinaciones, tanto con quimio, con radioterapia, con vacunas, con inhibidores dirigidos, entre otros. De hecho, entre los factores asociados a esta respuesta, a Immune Checkpoint aplicados a colangiocarcinoma, sabemos que la expresión de PDL1 varía en función de la serie entre 40 a un 72 y parece que está principalmente ligada a lo que serían las células inmunes. Asimismo, entre un 5 a un 10 por ciento de los pacientes con colangiocarcinoma pueden ser MSI-high y hasta un 6 por ciento pueden tener un [inaudible], y esto, obviamente, se incrementa en aquellos pacientes que son MSI. A día de hoy, la única indicación aprobada para el uso de inmunoterapia en esta serie de pacientes son en aquellos pacientes que efectivamente sean MSI o que tengan un déficit de [inaudible]. Con lo cual la inmunoterapia es solo investigacional, tenemos algún estudio ya publicado como el KEYNOTE-028 o el 158, en los cuales hay tasas de respuesta pequeñas de 13 o un 5,8 por ciento que no parecen dependientes de la expresión de PDL1, pero que es un campo todavía en desarrollo. De hecho, hay muchos estudios ongoing en fase 1, fase 2 y fase 3, y en este último estaría el estudio que tenemos abierto en el centro en el cual se busca la combinación de Bintrafusp alfa versus placebo en combinación con terapia estándar con quimio. Recordar que el Bintrafusp es un anticuerpo dual anti PDL1, y que tiene un dominio extracelular antes de GF beta y que en la fase 2, previa monoterapia, en pacientes refractarios se consigue una tasa de respuesta de un 23 por ciento y una supervivencia global de 12 meses. Con lo cual nuestro paciente ha iniciado el tratamiento con una excelente tolerancia, ha completado cuatro ciclos y en la última valoración que fue ahora el 27 de abril, se vio que tenía enfermedad estable, aunque una reducción de un 23 por ciento. Estas son las fotos iniciales y vemos, sobre todo, los cambios de volumen de las lesiones hepáticas. ¿Qué pasa si progresa este paciente? Tenemos dos opciones: tratamiento asistencial, que a día de hoy es tratamiento con quimioterapia con FOLFOX, según los resultados del ABC-06, publicado hace poco también, en el que se vio un beneficio clínico de supervivencia global en esta serie de pacientes, pero también ya empiezan a surgir recomendaciones de hacer terapia dirigida en aquellos pacientes en los que se logra identificar alguna alteración molecular, con lo cual nos plantearíamos en nuestro "molecular tumor board", ambas mutaciones. Por ejemplo, para IDH con respecto a las escalas de acción habilidad, sabemos que sería ESCAT III, porque ya tiene un fármaco indicado, aunque algún fármaco dirigido que tiene aprobación, pero en otra indicación. En este caso el Enasidenib que ya tiene una aprobación para leucemia mieloide aguda. Y nuestra recomendación sería monitorizar ctDNA porque hay ya mecanismos de resistencia descritos para este tipo de fármacos, pero en leucemia mieloide aguda casi nada o muy poquito, por no decir nada, en verdad en colangiocarcinoma, y también los niveles de hidroxiglutarato que pueden de alguna manera predecir respuesta o permitirnos monitorizar la respuesta al mismo. Y con respecto a BRAF, lo mismo. También tenemos que los inhibidores de BRAF y de MEK están descritos con indicación para otra alteración, aquí ya es más discutible, recuerden que es una clase de II intermedia, pero nuestra recomendación sería la misma, monitorizar ctDNA. En un mundo ideal lo aprobarían todo y el paciente se beneficiaría de este tipo de tratamiento. Y por último, para concluir, queríamos presentar un poco la experiencia que hemos tenido con Guardant en esta serie de pacientes, y vemos cómo en los intrahepáticos hemos logrado identificar pacientes IDH1 mutados, lamentablemente a día de hoy ninguno se ha podido beneficiar del tratamiento dirigido por deterioro rápidamente progresivo. Y con respecto a los extrahepáticos, hemos ido a identificar algún BRCA2, de hecho, hay uno pendiente de estudio genético, mutación de HER2 y mutación de FGFR, no fusiones. Y por último, como conclusiones, que cada vez el poder tener acceso a un perfil molecular en tumores avanzados es cada vez más relevante y que tiene impacto tanto en poder diseñar una estrategia terapéutica y también el beneficio potencial que puedan tener estos pacientes, y que en tumores raros, como tumores de vía biliar, no son una excepción a esta realidad y que la biopsia líquida es una alternativa en aquellos tumores como este en los que el acceso a muestras de tejido es complicado. Muchísimas gracias. No sé si alguna pregunta. Seguro que sí. Tenemos unas cuantas preguntas. Si quieres. Joan. Solo felicitarte, una revisión muy buena. Quería comentar dos cosas respecto a los inhibidores de IDH, para ponerlo realmente en contexto y en concreto con el estudio randomizado. En el estudio randomizado el beneficio en cuanto a CCs era ínfimo y no había ningún beneficio en supervivencia. Yo creo que cuando se haga una revisión hay que de alguna manera especificar los resultados reales de los estudios, porque si no te desvirtuamos de alguna manera el contexto global, el "background" es muy potente, el "hazar ratio" del estudio de PFS es espectacular, pero no cumple en absoluto los criterios de beneficio clínico de eso. Simplemente mencionar que es importante siempre contextualizar al menos lo que sabemos actualmente en relación a estos fármacos. Se puede cambiar con otros estudios, pero al menos la información que tenemos ahora es esta. Y, por lo tanto, también es importante de cara a decir: "oiga, estamos apenados porque no tenemos el fármaco". Póngan el contexto real. La FDA puede aprobar lo que quiera, pero realmente con los criterios yo creo que este estudio, probablemente el mensaje es que es negativo. Y esto quizás valga la pena realmente ponerlo también en el contexto de terapias dirigidas en tumores distintos, por ejemplo, de pulmón. Este es el primer punto. El segundo es una pregunta, Francis. Yo diría que habían datos de algunos de estos estudios que lo que hacen es tratar los pacientes con mutaciones con terapia dirigida, en este caso con mutaciones de IDH, pero que también tienen como grupos control sin mutaciones y, entonces, hacen este ejercicio peculiar de ver qué diferencias hay en PFS y supervivencia en los dos grupos. Y curiosamente me suena a que en la población IDH mutada, habiendo un beneficio realmente pequeño, los enfermos progresan mucho más tarde y una vez progresan, viven un montonazo más de tiempo. La sensación es de que biológicamente, quizás estos pacientes que tienen mutaciones de IDH, por alguna razón de por sí tienen mejor pronóstico. Un poco si podías comentar, sobre todos los procesos de este segundo aspecto. Sí, en verdad, está descrito, de hecho, en la clasificación molecular que presenté, el cluster 4, que tiene mayor incidencia en IDH va mejor. Son pacientes que al principio tienen mayor sensibilidad también a la quimioterapia, por lo cual se espera que respondan mejor. Son pacientes, creo que previamente seleccionados con un buen pronóstico. Y es verdad lo que comentaste, el estudio ClaritHY es muy discutido también porque fue contra placebo, cuando ya hay una segunda línea estándar que es de beneficio clínico, con el FOLFOX Y se permitía también crossover, con lo cual la interpretación de los datos es compleja y, de hecho, las tasas de respuesta son bajitas del IDH, son de un 2 por ciento. Ellos explican que no es por un efecto psicotóxico, sino más bien por cambios epigenéticos, con lo cual es discutible tal cual. Pero probablemente está en desarrollo y probablemente vengan ensayos clínicos con estos fármacos, incluso en primera, yo creo. Yo tengo una pregunta para los dos, sobre IDH. No parece un driver como los drivers que vemos en otras patologías, como pulmón, pero a lo mejor sí que tiene actividad en algunos pacientes, porque imagino que para tener resultados positivos en PFS tiene que haber algún subgrupo que se beneficie, y una de las preguntas que me hago es como muchos son drivers, o sea, que puedan tener un driver añadido como este que tenía un BRAF, es uno de los drivers que no nos gustan porque no lo podemos tratar directamente, pero a lo mejor estamos tratando con inhibidores de IDH1, pacientes que tienen una amplificación de HER2 o una fusión de FGFR y no los estamos tratando bien, los tratamos con una monoterapia que será infraterapéutica. Hay cosas de combo con drivers e inhibidores de IDEH, ¿se hacen estudios moleculares amplios para saber que los IDH mutados no tienen otros drivers o no? Aquí no sabría decirte, porque es verdad que el ClaritHY describe el tipo de mutaciones de IDH1, pero no he visto ningún estudio que describa otras comutaciones ni otros combos. Es verdad que alguno que sí, que ya empiezan a ver combos con inhibidores de PPAR o ya con quimio, pero con otras comutaciones no lo he visto, la verdad. Sí, yo tampoco te sabría decir en relación a este aspecto específico, pero volviendo un poco a 2-hidroxibutarato que es un metabolito que tiene su gracia. Porque cuando tienes niveles altos lo que hace es metilar FOXP3. De alguna manera, el tenerlo [inaudible] como un ambiente algo menos inmunosupresor. Cuando tú lo que haces es inhibirlo puede aumentar la población de FOXP3, entonces debe haber un ambiente más inmunosupresor. Hay aspectos que a veces los tienen muy en cuenta cuando se analizan este tipo de vías, y este es uno de los aspectos que probablemente está poco explorado. Pero hay que tenerlo en cuenta que, ya especulando, quizás podría tener un efecto en cuanto a lo que hemos comentado, la supervivencia tan distinta que tienen los pacientes que tienen mutación de IDH frente a los que no lo tienen, independientemente del tratamiento que hagas. Aleix. Sí, he utilizado el método de levantar la mano. Me funciona. Primero que todo, Francis, felicidades, excelente presentación, no solo como lo has presentado, sino también visualmente las diapositivas, y además como tenemos tiempo para discutir, lo cual es fantástico. Dos cosas que quería apuntar, una sobre todo, que es el tema del mensaje. Lo habéis mencionado, pero es muy importante el mensaje para todo el mundo de que aquí estas mutaciones son complejas, tanto para IDH1 como IDH2, y que seguramente faltan aún más conocimientos sobre qué tipo de mutación, cómo impacta a la proteína y a la biología, como apuntaba ahora también Joan. Lo digo porque es verdad que a nivel general, cuando se mira de IDH1 o 2, el beneficio no parece en términos absolutos, puede ser brutal, pero es verdad que seguramente hay pacientes que se podrían beneficiar mucho, indagarlo es clave. Aquí un tema importante es que el tema del tejido es un drama, estos tipos de tumores y la biopsia líquida puede ser una solución para mirar el ADN y hoy en día mutaciones individuales. Es lo que hay. Es verdad que ha habido otros casos en este MTV, podemos tener una "picture" más de 360 grados con RNA, proteína, diferentes test, y aprender. Biológicamente aquí hay una limitación innata que hace que sea difícil ver realmente qué subyace. Un punto importante es que estamos ante una mutación que no es la clásica. Además, no es el gen más habitual, IDH2, y además, no parece, como bien habéis explicado, es el clásico, y además se asocia a un tipo de leucemia. Esto junto a la PAF, que no es muy alta, 2 por ciento, abre la pregunta en el chat de un término que está muy en boga, que es la clonal hematopoyesis. Esto es un término que creo que lo hemos mencionado en otros MTVs, pero creo que es importante que lo conozcamos, creo que va a ser más relevante, está impregnado por la edad, porque es un proceso que solo se da con edades más avanzadas, un proceso natural del sistema hematopoyético, de las "stem cells", que a medida que uno envejece, tienen capacidad de mutar las "normal stem cells" y hacer clones. Y esto cuando haces una biopsia líquida, se muestra es el ADN, y podrías identificar una mutación que no viene en el ADN del tumor, sino que viene del DNA normal, de una expansión clonal que ha habido natural y que pasa. Lo digo porque ese es un término que ahora está muy en boga, que la FDA está muy nerviosa al respecto, porque puedes estar diciendo que el tumor está mutado, cuando en el fondo no es el tumor, es una mutación, podríamos decir, benigna del sistema hematológico. Me pregunto si aquí hay alguna forma de indagar más, que sé que Guardant tiene sus sistemas informáticos para intuir si es una clonar hematopoyesis, es verdad que entre PAF baja y edad elevada es algo al menos a considerarlo. Aquí el tema, entiendo, es que no había biopsia de tumor, entonces no se pudo mirar la mutación en el tumor, lo cual complica mucho, pero es un término que la clonar hematopoyesis lo tenemos que tener en cuenta y un [inaudible] de la biopsia líquida. Para la clonohematopoyesis, que efectivamente es un quebradero de cabeza, se pueden hacer dos cosas, una en casa, creo que lo decía Cristina Teixido, que es confirmar el tejido o en citología. Si se hubiera citoblog se podría hacer una PCR digital de las mutaciones específicas, que no consume mucho tejido y se podría mirar. Y la otra opción es hablar con el laboratorio, con Guardant, nosotros hace poco hemos tenido uno con [inaudible] muy parecido, y lo que hacen es que ellos, cuando envías la sangre, guardan "basic code" que pueden utilizar para confirmar estos casos. Puedes o buscar en tejido que no esté o buscar en el "basic code" que son los glóbulos blancos que esté, y así lo pueden confirmar. Eso ellos sí que lo hacen con los algoritmos que tienen y que están desarrollando, pero necesitan tener acceso a esa muestra y como legalmente es muestra germinal, tienen que pedir como un permiso, pero sí se puede, que eso se haga en el laboratorio Un punto importante, Recordad que el "basic code", no sé si lo recordais, estamos en el plasma, no se necesita biopsia líquida, el "basic code" es donde están los linfocitos, dónde está el ADN germinal, por los términos [inaudible]. Eso me parece muy adecuado. Y otro tema es que nos ha pasado en la publicación que hicimos, en cáncer de mama los cambios del ctDNA. En principio, las mutaciones que vienen de las clonohematopoyesis y de la IDH, no deberían cambiar su BAF durante el tratamiento. Es otra forma de intuir si esa mutación es el tumor o no. Esto nos ha pasado. Hemos tenido revisores que nos lo han apuntado y hablando con Guardant, esto es una forma también de asegurarse. Pero es verdad que hoy en día no hacemos varios [inaudible]. De hecho, una cosa que nos planteamos en la biopsia del tumor, pero es verdad que en este paciente, la citología del inicio fue sugestiva de malignidad, ni siquiera fue diagnóstica propiamente. Tuvimos que rebiopsiar y el material se envió para priorizar el ensayo, solo pudimos hacer biopsia líquida. Tenemos una pregunta de Cristina Teixido que dice si tenéis otros pacientes con este perfil molecular. De momento no. Lo que he tenido son mutaciones de IDH1, de IDH2 no, y mutaciones, de verdad, sí tuvimos una paciente que había hecho progresos superrápido en la primera línea y, de hecho, ya falleció. Era una chica joven con una mutación de BRAF V-600g, pero esta fue ponerle un ciclo e ingresó y fue fatal, no hubo chance tampoco de poder tratarla. Son las dos únicas experiencias así que se han ido. ¿Los que tienen la mutación IDH1 de aquí han tenido otro driver o no? ¿Eso lo habéis mirado? No, la que recuerdo no. Era solo IDH y después hizo una mutación de [inaudible], si no recuerdo mal, en un segundo Guardant, pero poca cosa más. Y se confirmó, de hecho, en tejido mediante Foundation que también tenía la mutación de IDH1. Y sí, Cristina, lo identificamos en sangre, los dos que te comenté, en Guardant. Básicamente, lo comentaba, porque si en algún caso tuvieseis una más baja y tuvieses tejido, tenemos métodos sencillos en [inaudible] para poder corroborar mutaciones IDH1 e IDH2. Si fuese necesario y fuese importante de cara al paciente, puedas considerarlo. Por eso la pregunta. Muy bien, gracias. Dice Montse: "como siempre, a los de mama nos llama la atención las amplificaciones de HER2, ¿ tenéis experiencia con anti HER2 en pacientes con colangio que las presenten? Yo no. Todavía no he tenido. Pero es verdad que hace poco identificamos un paciente, de hecho tengo dos ahora, uno con un FoundationOne que es un colangiocarcinoma, si no recuerdo, distal intervenido, que ahora tiene una recidiva y nos permitían hacer un FoundationOne dentro de otro estudio clínico que tengo abierto, el "insight" y sí que tiene tanto mutaciones HER2 como amplificación en Foundation. Y tenemos otro paciente que es una ampuloma que le hemos logrado hacer un FoundationOne a través de Valle y también tiene amplificación HER2 y estamos buscando renegociar porque nos hemos quedado sin material para poder hacerle una inmunohistoquímica y con ello poder acceder al fármaco. Dentro de ensayo en Valle o acá asistencial, estamos terminando de ver. Pero son los únicos dos, así que he tenido, pero el tratamiento, de hecho esta paciente que comento que tiene ahora el Foundation, tiene una lesión única pulmonar a dos años de recidiva y esto nos planteamos, de hecho, que sea quirúrgica, y posteriormente, más adelante, valorar si progresa. Francis, puede que tenemos el estudio abierto, y lo digo porque esto no se mencionó, la Acrópolis es el estudio de PD1, mRNA con inmunoterapia, pero utilizamos un "ASEI" que mira el subtipo de cáncer de mama y ERBB2 dentro del test, es decir, que podríamos utilizar el screen de la propolis para mirar los niveles del ERBB2 si hiciera falta. Tenedlo en cuenta esto por más casos que pudiera haber. Estela. Yo solo comentar por el tema de los biomas, que esta mutación IDH está presente en el 80 por ciento de los casos de grado II y III. Realmente es una mutación muy frecuente. Que la mutación IDH2 solo es el 5 por ciento, la mayoría son IDH1. Igual que dice Joan, realmente es un factor de muy buen pronóstico. Son tumores que son menos agresivos, con mejor evolución y ahora están los fases 3 en marcha, pero lo que llama la atención de los fases 2 hasta ahora, como ha dicho Francis, como ha dicho Maurel, es que la tasa de recuperación son superbajas, de un 5 a 10 por ciento, y lo que se consiguen son estabilizaciones y, sobre todo, los de bajo grado. En los que parece que realmente hay un beneficio clínico, son en los que son menos agresivos, pero los anaplásicos parece que el efecto es mínimo o no lo hay, y el fase 3 que han abierto, lo han hecho solo en bajos grados y lo comparan con placebo. En lugar de comparar, han hecho diseños solo para aquellos pacientes de muy buen pronóstico que no harías tratamiento, y lo ideal sería que hubieran comparado con PCV que es el tratamiento estándar, pero no lo han hecho, yo creo, porque ven que es una pena que creen o suponen que el efecto es más de retrasar la progresión a largo plazo. Y que yo sepa, no hay combinaciones, por lo que habéis dicho antes de combinar dos "targets", los inhibidores IDH tienen bastante toxicidad hepática y cardíaca, y hasta ahora, al menos los ensayos que han hecho en [inaudible], la experiencia que hemos tenido nosotros, yo creo que no han llegado a combinar, que yo sepa, esos dos sin monoterapia. Tanto los inhibidores de IDH1 como los combos, los que son IDH1, IDH2. Solo era por comentar un poco lo que hay en gliomas, como hay bastante en desarrollo el tema de los inhibidores IDH y ya está. Gran comentario. Gracias. Si tuvierais las dos, si tuvierais un driver como un HER2, una amplificación de HER2, un FGFR y un IDH, ¿tratarías con el inhibidor de FGFR? ¿A un colangio que tenga los dos drivers qué elegirías? Yo creo que el primero de FGFR está aprobado al menos por la FDA, con lo cual yo creo que me decantaría por, primero FGFR y en un segundo tiempo, porque es verdad que la experiencia con HER2, la que tengo no es tan grande como con estos inhibidores.. Yo creo que ese sería mi orden. Primero FGFR, luego HER2, creo yo. No sé si tenéis alguna pregunta más, algún comentario. Cristina. Yo tengo una duda por lo que ha comentado ahora mismo Francis. ¿Cualquier alteración de FGFR vale? Reordenamiento o mutación de los cuatro miembros o es... Creo que está aprobado para fusiones de FGFR2. Con lo cual sería solo para esa. Y hacer un comentario del artículo que has puesto antes de buscar, de Moscato, que es como el estudio del uso de medicina de precisión en los que se evalúan, es una corte con muchísimos tumores en los que se les tratan con terapia dirigida. Y ese estudio, que es un estudio positivo y que se ve un poco de beneficio, los que desarrollaron el estudio, que es la unidad de fase uno allí y lo que siempre dicen es que la calidad de los estudios de medicina de precisión depende muchísimo de la calidad de los fármacos que utilices, y MOSCATO 01 utilizaba fármacos que no son los más "top" que tenemos a día de hoy. Si MOSCATO o cualquiera de los estudios de medicina de precisión, si quisieran a día de hoy con los inhibidores selectivos que hay de FGFR, de HER2, de BRAF, los resultados probablemente serían mejores. Así que es como un argumento de peso para hacer este tipo de caracterizaciones moleculares a estos tumores y no quedarnos con la visión de los inhibidores. Es como si tratáramos un HER2 en pulmón, como si tratáramos las mutaciones de HER2 con Afatinib. Es lo mismo tratarlos con Afatinib que tratarlos con los inhibidores, los inmunoconjugados de ahora. Eso tiene un impacto. Sí. Son las nueve ya. Así que con esto yo creo que lo dejamos. Muchas gracias a todos y... Vale, gracias. Muy bien. Gracias. Hasta luego.
